La Manche est ensuite le théâtre de nombreuses guerres et révoltes durant l'Ancien Régime, avec la guerre de Cent Ans, la Ligue du Bien public (1476), les Guerres de religion du XVIe siècle entre Montgomery et Matignon, la révolte des va-nu-pieds en 1639, jusqu'aux révoltes vendéennes (siège de Granville, 1793). Les rivalités franco-anglaises entraînent au XVIIIe siècle le développement des deux ports : le port militaire de Cherbourg, et l'activité corsaire à Granville.

Le département a été créé à la Révolution française, le 4 mars 1790, en application de la loi du 22 décembre 1789, à partir d'une partie de la province de Normandie et de la généralité de Caen. Son chef-lieu fut d'abord fixé à Coutances, puis remplacé par Saint-Lô en 1796, bien que le tribunal d'instance soit toujours à Coutances de nos jours. La ville de Coutances reprit temporairement le rôle de préfecture après la Seconde Guerre mondiale en raison de la destruction presque totale de Saint-Lô, et ce jusqu'à la reconstruction de cette dernière. En 1956, le département de la Manche fut administrativement intégré à la région de programme de Basse-Normandie.

Le XIXe siècle voit l'industrialisation du département qui garde cependant une identité profondément rurale. Le travail du fer se développe, et l'industrie agroalimentaire apparaît et s'exporte.